Misfolding struktur protein dan prions

 

Struktur protein tertiary prion. Normal protein sel (PrPc) memiliki struktur A-helical. Perubahan konformasi menjadi bentuk patogen (PrPsc) (Credit: Ellison D, Love S, Chimelli L, et al)

Memahami pengertian protein folding dan misfolding tidak hanya minat para akademis. Ia merupakan sebuah “inang” penyakit, yang meliputi Alzheimer's Disease, Parkinson, Hundington, dan transmissible spongiform enchephalophaties (prion disease) yang adalah berkaitan dengan improperly fold proteins. Semua penyakit ini adalah hasil dari deposisi agregat protein, yang disebut amyloid fibrils atau plaques. 

Penyakit ini merujuk ke amyloidoses. Gambaran umum amyloidoses adalah protein yang biasanya soluble dikonversi ke fibrils insoluble yang kaya dengan B-sheet. Lipatan protein yang bentuknya benar hanya di pinggiran dan lebih stabil. Tapi agregat bentuk yang tidak benar menarik bentuk yang benar menjadi tidak benar. Kita akan fokus pada transmissible spongiform enchephalophaties.

Satu dari kejutan besar pada pengobatan modern adalah ditemukannya penemuan oleh Stanley Prusiner (Dr. Stanley Prusiner menang Nobel Prize in 1997 pada penemuannya tentang prions). Ia menemukan bahwa penyakit infeksi neurological (saraf) tertentu ditularkan oleh agen yang ukurannya mirip dengn virus tapi hanya terdiri dari protein. Penyakit ini meliputi bovine spongiform enchephalophaty (madcow) dan juga ditemukan pada organisma yang lain, seperti Creutzfeldt-Jacob disease (CJD) pada manusia dan scrapie pada domba. 

Agen penyebab penyakit ini diistilahkan prions. Prions adalah terdiri dari sejumlah besar atau komplit sebuah pretein sel yang disebut PrP atau PrPc, dimana pada kondidi normal terdapat di otak. Bentuk agregat prions PrP protein disebut PrP sc

Stuktur normal protein PrP terdiri dari ekstensif region dari A-helix dan memiliki relatif sedikit struktur B-strand. Sebahagian dari protein A-helix berubah bentuk menjadi konformasi B-strand. Konversi PrP yang semula sedikit stabil dari pada PrPsc yang kaya B-strand, bagaimanapun juga setelah PrPsc terbentuk, B-strand dari satu protein mengkaitkan dirinya dengan yang lain untuk membentuk B-sheet, hubungan dua protein dan seterusnya mengarah ke formasi agregat atau amyloid fibrils.

Menyadari bahwa agen infeksi pada penyakit prions ini adalah bentuk agregat protein yang sebenarnya sudah ada di otak, sebuah model untuk penyakit menular muncul. Protein agregat membangun abnormal PrP yang ber-aksi pada nuclei dimana PrP molekul lainnya lengket. Penyakit prion dapat ditularkan dari satu individu organisma ke yang lainnya melalui transfer agregat nukleus. Seperti halnya terjadi pada outbreak penyakit sapi gila madcow di Inggris pada tahun 1990an. Ternak diberi makan dari makanan yamg mengandung sapi yang sakit.

Fiber amyloid juga terlihat pada otak pasien penderita penyakit non-infeksi neurogeneratif seperti sakit Alzheimer's dan Parkinson.

Dari: Tymoczko et al.